Quatro anos após o incidente de Shadow Moses, uma nova organização terrorista conhecida como Dead Cell, tomou o controle da estação de limpeza ambiental Big Shell e fez o presidente dos Estados Unidos de refém. Em resposta a essa afronta, o agente Raiden, da FoxHound, é despachado para resgatá-lo e neutralizar a Dead Cell. Porém, há indícios de que o líder da organização é ninguém menos que Solid Snake!

Quando a situação sai do controle, forças misteriosas passam a agir, manipulando a situação. Agora, Raiden não precisa apenas resolver a situação na Big Shell, descobrir o segredo da Dead Cell e o grau de envolvimento do ex-agente Snake. Ele precisa descobrir a verdade sobre si mesmo.